Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней*

От Hăva замечание.
Господа, хочу предварить статью вот этой вот картой от Балановских:
Карта прогноза груза наследственной патологии генофонда.
Карта ещё охватывает не все области России, но по Чувашии уже данные есть.
И нам, чувашам, есть над чем задуматься. Увы.

http://www.dnalab.ru/?node_id=989

Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней*

Зинченко Р.А.1, Ельчинова Г.И.1, Галкина В.А.1, Кириллов А.Г.2, Абрукова А.В.3,
Петрова Н.В.1, Тимковская Е.Е.1, Зинченко С П . 1 , Амелина С.С.4, Шокарев Р.А.4,
Морозова А.А.1, Близнец Е.А.1, Вассерман Н.Н.1, Степанова А.А.1, Поляков А.В.1, Гинтер Е.К.1

1 — ГУ Медико-генетический научный центр РАМН
Москва, 115478. Факс: 324-07-02. E-mail: renazinchenko@med-gen.ru
2 - Управление медико-социальных проблем семьи, материнства и детства
Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, Чебоксары
3 - ГУЗ «Президентский перинатальный центр», Медико-генетическая консультация, г. Чебоксары
4 - НИИ акушерства и педиатрии, г. Ростов-на-Дону, 344012. Факс: 32-57-63. E-mail: S.Amelina@rniiap.ru

Проанализированы основные закономерности формирования груза и спектра наследственных болезней в 10 регионах
России (5 этнических групп: русские из шести регионов, марийцы, чуваши, удмурты, адыгейцы). Предположено на основе
изучения корреляций, что основной причиной генетической дифференциации популяций по отягощенности наследственными
болезнями является дрейф генов. Проанализировано накопление наследственных заболеваний в отдельных популяциях
и/или этнических группах. Представлены частые для каждой популяции наследственные болезни и заболевания, показавшие
локально высокие частоты в отдельных популяциях или этнических группах. Анализ основных закономерностей изменчивости
отдельных популяций и этнических групп по всему спектру, частым заболеваниям (с распространенностью
1:50 ООО и чаще) и накоплению проводился методом главных компонент, который описывает эти закономерности более
наглядно. Показано, что гены наследственных болезней могут служить мощным инструментом для анализа генетической
дифференциации популяций. Проанализировано более чем 1200 здоровых доноров из четырех этнических групп России (марийцев,
чувашей, удмуртов и русских) на частые мутации в шести генах: 7 мутаций в гене CFTR (CFTRdele2,3(21kb),
F508del, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT), мутация R408Wв гене РАН, мутации C282Y и H63D в гене
HFE, мутация 35delG в гене коннексина 26, мутация С598Т в гене VHL и мутация IVS8+5g-*a в гене TC1RG1. Найдены
достоверные различия частот исследованных мутаций в разных этнических группах.

Введение

Этногенез и дифференциация отдельных этнических групп является предметом пристального внимания специалистов
различного профиля и затрагивает весь комплекс вопросов, выясняющих этнические компоненты, участвующие
в формировании народа, его культуры и быта, изучение исторических процессов, в результате которых складывалась
и формировалась конкретная этническая группа. Современная этническая дифференциация есть результат
длительного исторического процесса, в котором отражаются как общие внутренние закономерности развития отдельных
этносов, так и разнообразные взаимные влияния, смешения и перемещения различных этнических групп.
В последние годы в связи с успехами современной медицины и генетики появилась возможность изучения этносов
с точки зрения медицинской генетики. Так, исследования по эпидемиологии наследственных болезней, проведенные
в некоторых этнических группах, позволили выделить наиболее характерные наследственные заболевания
для финского и еврейского населения, обозначая особенности формирования отдельных народов значительно
ярче, чем «классические» полиморфные маркеры. Вместе с тем, особенности генофонда по редким генам наследственных
болезней и механизмы их возникновения для большинства этнических групп остаются не до конца выясненными
и их исследование представляет несомненный теоретический и практический интерес.
В течение почти 30 лет лабораторией генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН проводятся исследования по
геногеографии и эпидемиологии наследственных болезней в различных регионах России. За истекший период накоплен
значительный и в некотором смысле уникальный материал, позволяющий получить представление о генетической
дифференциации различных этнических групп России по генам наследственных болезней [11 — 18]. Особенностью
данных исследований является комплексный подход к анализу популяций, включающий клинические, молекулярные
и популяционно-генетические методы. В процессе анализа учитываются вопросы становления народов, этапы исторического
формирования популяций. В результате такого анализа появляется возможность оценить роль различных факторов
микроэволюции в генетической дифференциации популяций и этнических групп России.
Данная публикация посвящена сравнению разнообразия наследственных болезней и синдромов в различных регионах
России. Анализируются частые наследственные заболевания (распространенность 1:50 000 и чаще) в отдельных
этнических группах и во всей рассматриваемой выборке, а также описаны заболевания, показавшие накопление в
конкретных регионах и этнических группах России.

Материалы и методы
Исследования проведены в 10 российских регионах с общей численностью обследованного населения более
2,5 млн чел. Анализируемая выборка представлена пятью этническими группами: марийцы, чуваши, адыгейцы, удмурты
и русские. В совокупности в анализ вошли русские из Кировской, Костромской, Тверской, Ростовской,
Брянской областей и Краснодарского края с общей численностью свыше 1660 тыс. чел. Численность обследованного
русского населения варьирует от 70—80 тыс. в Тверской и Брянской областях до 440 тыс. в Костромской области.
Численность обследованных марийцев, чувашей и удмуртов составила примерно по 160—170 тыс., адыгейцев — 65,0 тыс. чел.
Среди рассматриваемых групп марийцы и удмурты относятся к финно-угорским народам.
В этногенезе чувашей основную роль сыграли местные финно-угорские племена, а также тюркоязычные
волжско-камские булгары [18]. Адыгейцы являются автохтонным населением Северо-Запада Кавказа.
Антропологически они относятся к балкано-кавказской расе. В истории адыгейцев примерно 5 поколений назад происходили
события, приведшие к так называемому эффекту бутылочного горлышка: из 20 племен осталось только 4 [17].
Изучение истории формирования, расселения этносов и динамики численности (табл. 1) марийцев, чувашей и удмуртов
показало, что за последние три века отмечается значительное увеличение численности населения этих этнических
групп. При этом до середины XX в. около 90% населения рассматриваемых групп проживало в сельской
местности, характеризуясь этнической ассортативностью, приближающейся к 1. Такой быстрый рост малых по численности
популяций при сохранении традиционной брачной структуры мог способствовать проявлению различных
эффектов, в том числе и «эффекта основателя».
Во всех рассматриваемых популяциях исследования проводились по стандартному протоколу, разработанному
в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН [1, 11-15, 17, 18].
Первой частью этого протокола является собственно медико-генетическое обследование, предусматривающее выявление
более 2,5 тыс. менделирующих наследственных заболеваний из 5 тыс. известных на настоящий момент и позволяющее
получить оценки груза и разнообразия наследственных болезней (НБ) в различных популяциях и этнических
группах. Диагностика НБ осуществлялась группой высококвалифицированных специалистов в полевых условиях
(генетиком, неврологом, окулистом, дерматологом, ортопедом). В некоторых случаях для уточнения диагноза использовались
рентгенологические, электромиографические, молекулярные, биохимические и другие методы исследований.
Вторая часть протокола предусматривала изучение генетической структуры популяций, что позволяет оценить
роль различных факторов популяционной динамики (миграций, мутаций, естественного отбора и дрейфа генов)
в генетической дифференциации населения России. Анализ дифференциации населения отдельных регионов
и этносов по частотам наследственных болезней проводился в трех группах:

1) анализ всего нозологического спектра аутосомной
наследственной патологии;

2) анализ частых для конкретной популяции заболеваний.
В каждой популяции были выделены частые для
данного региона заболевания, далее по этим заболеваниям
составлена сводная таблица по 10 регионам;

3) анализ заболеваний, обнаруживающих накопление
по регионам или этносам относительно друг друга и всей
рассматриваемой выборки 10 регионов.

Анализ равномерности территориального распространения и накопления отдельных заболеваний по регионам
проводился с использованием F-распределения при уровне значимости а<0,05 [8]. Сравнивались распространенность
заболевания в каждой популяции со средней распространенностью заболевания по всем популяциям.
Для изучения основных закономерностей изменчивости частот аутосомно-доминантных (АД) и аутосомно-рецессивных (АР) наследственных заболеваний в различных
популяциях и этнических группах использовался метод главных компонент. Для того, чтобы провести одновременное
двумерное сравнение поведения АД и АР патологии в популяциях, осуществлен переход от признаков
(распространенность наследственной патологии) к главным компонентам, поскольку из-за зависимости признаков
(положительная и значимая корреляция) расположение наблюдаемых значений на двумерной плоскости в ортогональных
осях было бы некорректным.
Расчет проводился в соответствии со стандартным алгоритмом, подробно рассмотренным В.Е. Дерябиным [6]
и Л.А. Животовским [8]. Переход от значений признаков Xj (распространенность АД патологии) и Х2 (распространенность
АР патологии) к главным компонентам (Yj — соответствует АД патологии, Y2 — соответствует АР патологии) осуществлен в виде:

Для установления геногеографического положения различных популяций и этнических групп в ряду исследованных
нами популяций России (Кировская, Тверская, Ростовская области, марийцы, чуваши, удмурты) через анализ
условно нейтральных ДНК-полиморфизмов (17 аллелей четырех локусов - IVS6a(GATT), HUMTH01, HUMFABP2,
КМ19) был проведен стандартный кластерный анализ с использованием среднесвязывающего метода по Нею [21].

Результаты и обсуждение

В результате комплексного медико- и популяционно-генетического изучения 10 российских регионов удалось установить,
что во всех обследованных популяциях самая высокая отягощенность населения — АД заболеваниями, а самая
низкая — Х-сцепленными (Х-сц.). По отягощенности населения Х-сц. заболеваниями нет достоверных различий между
популяциями. Статистически значимые различия выявлены по отягощенности населения АД и АР заболеваниями,
причем отягощенность сельского населения всегда выше, чем городского. Так, в сельских популяциях груз доминантных
заболеваний в 1,5 раза выше, чем в городских (1,86±0,006 и 0,95±0,001 соответственно), а рецессивных —
более чем в 2 раза (1,29±0,002 и 0,62±0,001 соответственно).
Достоверные различия по отягощенности населения как доминантными, так и рецессивными заболеваниями выявлены
и внутри групп сельских и городских популяций. Различия прослеживаются также при сравнении отягощенности
населения основными видами наследственной патологии между различными этническими группами. Отягощенность
АД и АР патологией марийцев, чувашей и удмуртов оказалась выше, чем русских и адыгейцев как в городском,

Для выяснения механизмов, лежащих в основе выявленной
дифференциации в отягощенности населения аутосом-
ными НБ, исследовались корреляции между различными
характеристиками генетической структуры и грузом НБ.
В результате такого анализа показано существенное влияние
на значения груза и спектр наследственной патологии
таких важных популяционно-генетических характеристик,
как значения случайного инбридинга (коэффициент ранговой корреляции по Спирмену г=0,73 для АД заболеваний и г=0,94 для АР) и коэффициент эндогамии (г=0,87 для АД заболеваний и г=0,71 для АР) [4, 9, 10].

Рис. 1. Схема расположения в осях главных компонент длин векторов АД
и АР заболеваний для всего спектра выявленных НБ. Здесь и на рис. 2,3:
1 - удмурты; 2 - марийцы; 3 - чуваши; 4 - адыгейцы; 5 - русские Тверской
области; 6 - русские Ростовской области; 7 - русские Костромской
области; 8 - русские Краснодарского края; 9 — русские Кировской области;
10 - русские Брянской области

Оценка частоты вновь возникших доминантных мутаций не показала наличия дифференциации между популяциями и оказалась относительно
постоянной величиной (х2=3,56, d.f.=8, р>0,05).
Не выявлено различий в показателях индекса Кроу и его составляющих между городским и сельским населением и
между регионами, что говорит об отсутствии выраженного влияния естественного отбора на изменчивость груза аутосомных наследственных болезней.

Таким образом, дифференциация отдельных популяций и этнических групп обусловлена преимущественно дрейфом генов, изолированностью популяций и этнической подразделенностью.

В соответствии с основной целью данного исследования было проанализировано разнообразие наследственной
патологии в пяти этнических группах. Сводный нозологический спектр наследственных болезней, выявленных
в 10 российских регионах, составил 412 клинически различных заболеваний (199 АД, 165 АР и 48 Х-сц. рецессивных
форм). По-видимому, число генетических нозологических форм в обследованных популяциях может
быть существенно большим, так как во многих случаях невозможно было точно дифференцировать клинические
варианты генетически гетерогенных НБ, таких, например, как тапето-ретинальная абиотрофия, врожденная катаракта,
наследственная моторно-сенсорная нейропатия, несиндромальная нейросенсорная тугоухость и т.д.

Мы не будем представлять весь нозологический спектр наследственной патологии, выявленной нами в 10 регионах
России, ввиду объемности материала. На основании данных о распространенности аутосомных НБ методом
главных компонент была проведена оценка генетических взаимоотношений между группами населения из рассматриваемых
регионов. Предположив, что каждая популяция характеризуется двумя векторами, один из которых — распространенность
АД заболеваний, а другой — распространенность АР заболеваний, рассмотрели длины векторов,
которые в определенном роде являются для популяции константными характеристиками, поскольку при увеличении
числа обследованных популяций и, соответственно, числа зарегистрированных заболеваний длина вектора по
каждой популяции остается неизменной. Переход к главным компонентам осуществлен стандартным способом [6,
8]. Первая главная компонента Y[ соответствует АД патологии (г=0,96±0,10), вторая главная компонента Y2 соответствует
АР патологии (г=0,73±0,24). Коэффициенты корреляции показывают связь между признаками Xj, Х2 и
главными компонентами Yj, Y2. Результаты анализа представлены на рис. 1, из которого очевидно, что четко выделяются
3 кластера популяций. Первый включает в себя 6 русских популяций (Костромская, Кировская, Ростовская,
Тверская, Брянская области, Краснодарский край), которые имеют наименьшие значения Yj; второй состоит
из трех этносов Вол го-Уральского региона (удмурты, марийцы и чуваши); третий — только из одного этноса (адыгейцы).
Проведенный анализ свидетельствует о том, что редкие гены наследственных болезней могут служить маркерами
для оценки генетических взаимоотношений между этническими группами в решении проблем исторической генетики.
При анализе разнообразия НБ необходимо учитывать:
• одни и те же или разные наследственные заболевания
встречаются в отдельных регионах и этнических группах;
• равномерно ли НБ распространены по популяциям;
• какие частые НБ характерны для конкретных регионов;
• какие заболевания обнаруживают накопление в отдельных
этнических группах.

Отредактировано Hăva (2011-02-20 11:34:06)